In 1951 maakte Guevara samen met zijn vriend Alberto Granado (1923-2011), een biochemicus en politiek radicaal, een rondreis op de motor (een Norton 500 CC bijgenaamd 'La Poderosa II' ofwel 'De Machtige') door Latijns-Amerika.
Het doel was om een paar weken als vrijwilliger te werken in de leprakolonie aan de Amazone in Peru. De reis, die meer dan een jaar duurde en meer dan 12.000 km lang was liep van hun woonplaats Córdoba via Chili, Peru, Colombia naar Venezuela.
Gedurende deze tocht schreef Guevara een dagboek "Diarios de motocicleta" dat later in het Nederlands is uitgegeven onder de titel "Op de motor door Latijns-Amerika" en in 2004 verfilmd is als The Motorcycle Diaries door Walter Salles, met Gael García Bernal in de hoofdrol.